Os vários elementos pintados no teto da capela são parte de um plano maior de decoração, o qual inclui outro grande afresco, o Juízo Final, na parede do altar do santuário, também obra de Michelangelo, além de outras pinturas de parede feitas por vários importantes artistas do final do século XV, como Sandro Botticelli, Domenico Ghirlandaio e Pietro Perugino, e tapeçarias de Rafael. O conjunto ilustra diversas passagens da Bíblia e da doutrina católica.

Centrais no teto, estão nove cenas do Gênesis, dentre as quais A Criação de Adão é a mais famosa, tendo uma representatividade icônica igualada somente pela Mona Lisa, de Leonardo da Vinci. Um símbolo da influência desse painel do afresco é o detalhe do encontro das mãos de Deus e Adão, reproduzido incontáveis vezes na arte e na cultura popular. O complexo grupo de desenhos inclui vários conjuntos de figura humana, tanto vestida quanto desnuda, que permitiram a Michelangelo demonstrar plenamente sua habilidade de criação em grande variedade de composições, além de terem inspirado gerações de artistas desde então.